Hugh Laurie keert terug als de eeuwig chagrijnige maar ook constant briljante Dr. House in het vierde seizoen van het medisch drama dat veel prijzen in de wacht heeft gesleept. Hij heeft Chase ontslagen en Foreman en Cameron zijn weggelopen. House moet nu eerst nieuw personeel zien te vinden. Hij houdt daarvoor een competitie tussen veertig sollicitanten om op zo’n manier mensen te vinden die het aan kunnen om met hem samen te werken. Als gastrollen in het vierde seizoen verschijnen o.a. Jeremy Renner van The Hurt Locker en Oscarwinnares Mira Sorvino.